"FDA telah menyetujui cefepime–zidebactam, kombinasi antibiotik baru untuk infeksi tertentu akibat bakteri Gram-negatif. Apa yang membuatnya berbeda? K..."
Cefepime–Zidebactam, Antibiotik Baru untuk Melawan Bakteri Resisten: Apa yang Membuatnya Berbeda?
Resistensi antibiotik menjadi salah satu tantangan besar dalam pengobatan penyakit infeksi. Antibiotik yang sebelumnya efektif dapat kehilangan kemampuannya membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri karena bakteri mengembangkan berbagai mekanisme resistensi. Persoalan ini menjadi semakin serius ketika terjadi pada bakteri Gram-negatif penyebab infeksi berat.
World Health Organization (WHO) dalam Bacterial Priority Pathogens List 2024 menempatkan carbapenem-resistant Enterobacterales dan Enterobacterales yang resisten terhadap sefalosporin generasi ketiga sebagai kelompok critical priority. Sementara itu, carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa termasuk kelompok high priority. Klasifikasi tersebut menunjukkan pentingnya penelitian, pengembangan, dan strategi pengendalian untuk menghadapi bakteri yang semakin sulit diobati (1).
Salah satu perkembangan terbaru adalah hadirnya kombinasi cefepime–zidebactam, yang dipasarkan dengan nama Zaynich. Pada 29 Mei 2026, U.S. Food and Drug Administration (FDA) menyetujui kombinasi ini untuk pengobatan pasien dewasa dengan complicated urinary tract infection (cUTI), termasuk pielonefritis, akibat mikroorganisme tertentu yang sensitive (2).
Apa yang membuat kombinasi ini menarik? Jawabannya ternyata bukan sekadar karena cefepime dilindungi oleh suatu penghambat β-laktamase baru.
Cefepime Sebenarnya Bukan Antibiotik Baru
Cefepime bukan nama baru dalam dunia antibiotik. Obat ini merupakan sefalosporin generasi keempat dari kelompok antibiotik β-laktam yang telah lama digunakan untuk menangani berbagai infeksi bakteri, termasuk infeksi serius akibat bakteri Gram-negatif. Seperti antibiotik β-laktam lainnya, cefepime bekerja dengan mengganggu pembentukan dinding sel bakteri melalui ikatan pada penicillin-binding proteins (PBP), yaitu protein yang berperan dalam tahap akhir sintesis peptidoglikan. Pada bakteri Gram-negatif, aktivitas cefepime terutama berkaitan dengan PBP3 (2,3).
Masalahnya, bakteri mempunyai berbagai cara untuk mengurangi aktivitas cefepime. Bakteri dapat menghasilkan enzim β-laktamase yang menghidrolisis antibiotik, mengurangi masuknya antibiotik melalui perubahan atau penurunan porin, meningkatkan efflux atau pengeluaran antibiotik dari sel, maupun mengalami perubahan pada target PBP (3,4).
Karena itu, mengombinasikan antibiotik β-laktam dengan inhibitor β-laktamase telah menjadi salah satu strategi penting dalam menghadapi resistensi. Namun, pasangan cefepime dalam kombinasi baru ini mempunyai karakter yang cukup menarik. Pasangan tersebut adalah zidebactam (3,4).
Mengenal Zidebactam: Lebih dari Sekadar β-Lactamase Inhibitor
Zidebactam merupakan senyawa non-β-laktam dengan kerangka diazabicyclooctane (DBO). Sekilas, konsep mengombinasikan cefepime dengan inhibitor β-laktamase mungkin terdengar tidak terlalu baru. Beberapa kombinasi antibiotik β-laktam dan inhibitor β-laktamase telah digunakan dalam praktik klinis (2,4).
Zidebactam mempunyai karakteristik yang membedakannya dari banyak inhibitor β-laktamase lain, yaitu:
1. Pertama, zidebactam mempunyai aktivitas menghambat sejumlah β-laktamase. Informasi mikrobiologi FDA menyebutkan aktivitas terhadap β-laktamase Ambler kelas A, termasuk SHV, TEM, CTX-M, dan KPC, serta kelas C seperti CMY. Kelas Ambler merupakan klasifikasi molekuler β-laktamase; kelas A dan C merupakan kelompok serine β-lactamase. Dengan mekanisme tersebut, zidebactam dapat membantu mempertahankan aktivitas cefepime terhadap sebagian bakteri yang menghasilkan β-laktamase (2,4).
2. Kedua, dan mungkin yang lebih menarik, zidebactam mempunyai afinitas tinggi terhadap PBP2. Artinya, zidebactam tidak semata-mata berperan sebagai “pelindung” yang mencegah cefepime dihancurkan oleh enzim bakteri. Zidebactam juga merupakan antibakteri non-β-laktam yang mempunyai aktivitas in vitro terhadap sejumlah Enterobacterales dan P. aeruginosa melalui ikatannya dengan PBP2. Karakter inilah yang melahirkan konsep β-lactam enhancer (2,4).
PBP2 + PBP3: Apa Itu β-Lactam Enhancer?
Untuk memahami keunikan cefepime–zidebactam, kita perlu kembali pada target antibiotik β-laktam. Berbagai PBP mempunyai fungsi berbeda dalam proses pembentukan dan pemeliharaan dinding sel bakteri. Pada patogen Gram-negatif, aktivitas cefepime terutama berkaitan dengan PBP3, sedangkan zidebactam mempunyai afinitas tinggi terhadap PBP2 (2,4).
Ketika keduanya diberikan bersama, bakteri menghadapi gangguan pada target PBP yang saling melengkapi. Cefepime dan zidebactam dengan demikian menghasilkan aktivitas antibakteri yang diperkuat melalui penargetan PBP3 dan PBP2. Mekanisme inilah yang dikenal sebagai β-lactam enhancer mechanism (3,4).
Konsep tersebut berbeda dari gambaran sederhana kombinasi β-laktam dengan β-laktamase inhibitor konvensional. Pada konsep yang paling sederhana, inhibitor β-laktamase dapat dianalogikan sebagai “pelindung”: inhibitor menghambat enzim pertahanan bakteri sehingga antibiotik β-laktam mempunyai kesempatan lebih besar mencapai targetnya.
Pada cefepime–zidebactam, zidebactam bukan hanya membantu menghadapi sebagian β-laktamase, tetapi juga menargetkan PBP2. Sementara itu, cefepime terutama bekerja melalui PBP3 pada bakteri Gram-negatif. Aktivitas pada target PBP yang saling melengkapi tersebut menghasilkan efek β-lactam enhancement. Karena itu, kurang tepat jika cefepime–zidebactam hanya dipahami sebagai “cefepime yang diberi pelindung baru (2,4).
Mengapa Menarik untuk Bakteri Resisten?
Bakteri Gram-negatif dapat memiliki mekanisme resistensi yang sangat kompleks. Salah satu mekanisme terpenting adalah produksi β-laktamase, mulai dari extended-spectrum β-lactamases (ESBL), AmpC, KPC, OXA-type carbapenemases, hingga metallo-β-lactamases (MBL) seperti NDM, VIM, dan IMP. Di sinilah perlu kehati-hatian dalam memahami peran zidebactam. Zidebactam bukan inhibitor semua jenis carbapenemase (2,5).
Sebagai contoh, MBL seperti NDM, VIM, dan IMP tidak dihambat oleh zidebactam. Meskipun demikian, cefepime–zidebactam menunjukkan aktivitas in vitro terhadap berbagai isolat yang membawa MBL. Hal ini dapat terjadi karena aktivitas kombinasi tersebut tidak sepenuhnya bergantung pada penghambatan β-laktamase; ikatan zidebactam terhadap PBP2 dan aktivitas cefepime terhadap PBP lain ikut berperan (2,5).
Studi Vázquez-Ucha dan kolega terhadap 400 isolat carbapenemase-producing Enterobacterales menunjukkan aktivitas in vitro cefepime–zidebactam yang tinggi pada koleksi isolat dengan beragam carbapenemase, termasuk KPC, OXA-48, dan MBL; 99% isolat mempunyai MIC cefepime–zidebactam ≤2 mg/L (5). Informasi resmi FDA juga menyebutkan bahwa kombinasi cefepime–zidebactam menunjukkan aktivitas in vitro terhadap Enterobacterales yang secara genetik terkonfirmasi membawa β-laktamase Ambler kelas A, B, C, maupun D.
Namun ada kata yang tidak boleh dilewatkan: in vitro. Aktivitas yang baik di laboratorium tidak otomatis berarti suatu antibiotik telah terbukti efektif untuk mengobati semua infeksi akibat semua bakteri tersebut pada manusia.
Dari Laboratorium ke Pasien: Seberapa Kuat Buktinya?
Ketika membaca berita tentang antibiotik baru, kita sering menemukan kalimat seperti “efektif melawan bakteri super” atau “mampu mengatasi bakteri resisten”. Secara ilmiah, klaim semacam itu perlu dilihat berdasarkan tingkatan buktinya, yaitu:
1. Pada tingkat pertama terdapat bukti in vitro. Peneliti menguji bakteri di laboratorium dan menentukan antara lain minimum inhibitory concentration (MIC), yaitu konsentrasi terendah antibiotik yang dapat menghambat pertumbuhan bakteri.
2. Tingkat berikutnya adalah bukti preklinik, misalnya melalui model infeksi pada hewan dan studi farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD). Penelitian ini membantu menentukan apakah paparan obat yang dapat dicapai dalam tubuh berpotensi menghasilkan aktivitas antibakteri yang memadai.
3. Tahap yang sangat menentukan adalah uji klinis pada manusia.
Untuk cefepime–zidebactam, FDA mengevaluasi uji fase III pada pasien dewasa dengan cUTI, termasuk pielonefritis. Sebanyak 352 pasien menerima cefepime–zidebactam dan 177 pasien menerima meropenem. Pada populasi microbiological modified intention-to-treat (mMITT), respons gabungan berupa kesembuhan klinis dan respons mikrobiologis pada test-of-cure tercapai pada 89,0% pasien yang mendapat cefepime–zidebactam dibandingkan 68,4% pada kelompok meropenem. Kesembuhan klinis masing-masing mencapai 96,8% dan 94,9% (2).
Hasil tersebut memberikan bukti klinis penting bagi penggunaan cefepime–zidebactam pada indikasi yang diteliti. Namun, hasil uji cUTI tidak boleh langsung diekstrapolasikan menjadi bukti efektivitas untuk seluruh jenis infeksi akibat bakteri Gram-negatif resisten (2).
Cefepime–Zidebactam Sudah Disetujui FDA: Untuk Apa?
Pada 29 Mei 2026, FDA Amerika Serikat menyetujui cefepime–zidebactam dengan nama dagang Zaynich untuk terapi pasien dewasa dengan complicated urinary tract infection (cUTI), termasuk pielonefritis, akibat mikroorganisme tertentu yang sensitif.(2) Persetujuan pertama cefepime–zidebactam dilaporkan terjadi dua hari sebelumnya, pada 27 Mei 2026 di India, untuk cUTI termasuk pielonefritis, serta kasus dengan bakteremia Gram-negatif yang menyertai (7).
Indikasi FDA mencakup infeksi akibat mikroorganisme sensitif tertentu, antara lain Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae complex, dan Pseudomonas aeruginosa (2). Hal ini penting karena kalimat “aktif terhadap berbagai bakteri resisten” tidak sama dengan “disetujui untuk semua infeksi akibat bakteri resisten.” Spektrum aktivitas mikrobiologis, hasil penelitian preklinik, bukti uji klinis, dan indikasi yang disetujui regulator merupakan hal-hal yang saling berhubungan, tetapi tidak boleh dianggap sama.
Bagaimana dengan Keamanannya?
Dalam uji fase III yang menjadi dasar informasi FDA, efek samping yang paling sering dilaporkan pada kelompok cefepime–zidebactam adalah diare (4%), hipertensi (3%), sakit kepala (3%), dan hipokalemia (3%). Penghentian terapi akibat efek samping terjadi pada 1,4% pasien yang mendapat cefepime–zidebactam. Seperti antibiotik β-laktam lainnya, reaksi hipersensitivitas perlu diperhatikan. Penggunaan antibiotik sistemik, termasuk cefepime–zidebactam, juga dapat berhubungan dengan infeksi Clostridioides difficile (2).
Perhatian khusus diperlukan pada fungsi ginjal. Cefepime dan zidebactam terutama diekskresikan melalui ginjal sehingga paparan keduanya meningkat ketika fungsi ginjal menurun. FDA merekomendasikan penyesuaian dosis pada pasien dewasa dengan estimated glomerular filtration rate (eGFR) kurang dari 60 mL/menit (2).
Hal ini juga relevan dengan risiko neurotoksisitas cefepime, yang dapat berupa ensefalopati, afasia, mioklonus, kejang, hingga nonconvulsive status epilepticus. Sebagian besar kasus yang dilaporkan terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal yang tidak menerima penyesuaian dosis yang tepat, walaupun kasus juga dapat terjadi meskipun dosis telah disesuaikan dengan fungsi ginjal (2).
Terakhir, antibiotik baru tetap bukan antibiotik yang “kebal terhadap resistensi”. Mutasi PBP, penurunan permeabilitas membran luar, peningkatan efflux, maupun hiperproduksi β-laktamase dapat memengaruhi aktivitas cefepime–zidebactam (2). Studi eksperimental pada P. aeruginosa juga menunjukkan bahwa resistensi terhadap kombinasi ini dapat terseleksi melalui akumulasi beberapa mekanisme, termasuk perubahan PBP dan sistem efflux. Karena itu, pemeriksaan mikrobiologi, uji kepekaan, dan epidemiologi lokal tetap mempunyai peran penting dalam pemilihan terapi (2,6).
Kesimpulan
Cefepime–zidebactam merupakan perkembangan menarik dalam terapi infeksi bakteri Gram-negatif. Keunikannya tidak hanya berasal dari kemampuan zidebactam menghambat β-laktamase tertentu, tetapi terutama dari aktivitas antibakterinya melalui PBP2 yang melengkapi aktivitas cefepime pada PBP3. Mekanisme β-lactam enhancer ini membantu menjelaskan mengapa kombinasi tersebut menunjukkan aktivitas in vitro terhadap bakteri dengan mekanisme resistensi yang kompleks, termasuk sejumlah bakteri penghasil carbapenemase (2,5).
Namun, spektrum aktivitas in vitro yang luas tidak boleh disamakan dengan bukti klinis untuk semua infeksi akibat bakteri resisten. Saat ini cefepime–zidebactam telah memperoleh bukti klinis dan persetujuan FDA untuk cUTI termasuk pielonefritis akibat mikroorganisme tertentu yang sensitif. Hadirnya antibiotik baru ini sekaligus menimbulkan pertanyaan berikutnya: berapa lama antibiotik baru akan tetap efektif jika penggunaannya tidak dijaga? Pertanyaan tersebut membawa kita kembali pada salah satu prinsip terpenting dalam menghadapi resistensi antibiotik: antimicrobial stewardship (1,2).
Baca juga artikel berjudul:
1. Ada Antibiotik Baru untuk Bakteri Resisten, Apakah Masalah Resistensi Antibiotik Akan Selesai?
2. Antibiotic Stewardship: Mengapa Penggunaan Antibiotik Harus Dikendalikan?
Daftar Pustaka
1. WHO. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. Geneva: WHO; 2024.
2. U.S. FDA. ZAYNICH (cefepime and zidebactam) for injection, for intravenous use: prescribing information. Silver Spring (MD): FDA; 2026.
3. Hujer AM, Marshall SH, Mack AR, Hujer KM, Bakthavatchalam YD, Umarkar K, et al. Transcending the challenge of evolving resistance mechanisms in Pseudomonas aeruginosa through β-lactam-enhancer-mechanism-based cefepime/zidebactam. mBio. 2023;14(6):e01118-23. doi:10.1128/mbio.01118-23.
4. Comini S, Boattini M, Gaibani P, et al. Cefepime combined with late-generation β-lactamase inhibitors: mechanisms of action, in vitro activity, PK/PD characteristics, clinical evidence and resistance mechanisms. Antibiotics (Basel). 2026;15(3):263. doi:10.3390/antibiotics15030263.
5. Vázquez-Ucha JC, Lasarte-Monterrubio C, Guijarro-Sánchez P, Oviaño M, Álvarez-Fraga L, Alonso-García I, et al. Assessment of activity and resistance mechanisms to cefepime in combination with the novel β-lactamase inhibitors zidebactam, taniborbactam, and enmetazobactam against a multicenter collection of carbapenemase-producing Enterobacterales. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(2):e01676-21. doi:10.1128/AAC.01676-21.
6. Barceló I, Cabot G, Palwe S, Joshi P, Takalkar S, Periasamy H, et al. In vitro evolution of cefepime/zidebactam (WCK 5222) resistance in Pseudomonas aeruginosa: dynamics, mechanisms, fitness trade-off and impact on in vivo efficacy. J Antimicrob Chemother. 2021;76(10):2546-57. doi:10.1093/jac/dkab213.
7. Shirley M. Cefepime/Zidebactam: first approval. Drugs. 2026. doi:10.1007/s40265-026-02374-2.
